30 Nisan 2020
PLOS Patojenleri'nde son zamanlarda yayınlanan bir makalede, Gladstone Misafir Bilim İnsanı Nadia Roan, PhD ve ekibi, tercihen HIV tarafından gizli enfeksiyonu destekleyen bir hücre sınıfını tanımlamaktadır. Kredi bilgileri: Gladstone Institutes
Bilim insanları uzun zamandır
antiretroviral tedavi karşısında bile, bazı HIV virüslerinin enfekte bireylerde
sonsuza kadar kaldığını ve bağışıklık sisteminin küçük hücre rezervuarlarında
saklandığını biliyorlar. Bu bireyler tedaviyi bıraktığında, virüs neredeyse her
zaman rezervuarlardan hızla geri döner ve ölümcül semptomların yeniden ortaya
çıkmasına neden olur.
Bu rezervuarlar HIV/AIDS'i tedavi etmenin önündeki
temel engel olmaya devam etmektedir. Halihazırda rezervuar hücrelerini
eliminasyon için hedeflemenin kolay bir yolu mevcut değildir. Bilim insanları,
rezervuar hücrelerini incelemek için hastalardan verimli bir şekilde çıkaramaz
ve sonuçta onları kontrol etmenin yollarını bulamazlar. Bunun nedeni, bu hücrelerdeki virüsün sessiz olmasıdır.
Sonuç olarak, hücreler yüzeylerinde bulunmasını kolaylaştıracak viral proteinleri
taşımazlar.
Bu nedenle, bilim insanları rezervuar hücrelerini
belirlemek için başka yollar aramaktadırlar.
PLOS Patojenleri'nde son zamanlarda yayınlanan bir
makalede, Gladstone Misafir Bilim İnsanı Nadia Roan, Ph.D. ve ekibi, tercihen
HIV tarafından gizli enfeksiyonu destekleyen bir hücre sınıfını
tanımlamaktadır. Bu hücreler, CD127 adı verilen bir yüzey proteini ile
karakterize edilir ve lenf düğümleri gibi HIV rezervuarında kandan daha büyük
bir pay taşıdığı düşünülen dokularda bulunur.
UC San Francisco'da aynı zamanda üroloji profesörü
olan Roan, "Bulgularımız, dokulardaki CD127 hücrelerinin HIV tedavisi için
önemli bir popülasyon olabileceğini gösteriyor."
Buna ek olarak, bilim insanları potansiyel olarak
CD127 proteinini rezervuar hücrelerini hastalardan izole etmek için bir kulp
olarak kullanabilir ve virüsü susturmayı ve bazen yeniden etkinleştirmeyi neyin
mümkün kıldığını inceleyebilir.
Yeni Bir Rezervuar?
HIV, öncelikle lenf nodları ve bademcikler gibi
lenfoid dokularda bulunan T hücreleri olarak bilinen bağışıklık hücrelerini
hedefler. Bununla birlikte, HIV enfeksiyonu çalışmaları büyük ölçüde kanda
dolaşan ve erişmesi nispeten kolay olan T hücrelerine odaklanmıştır -
gönüllülerin kan biyopsisine başvurma olasılıkları doku biyopsisinden daha
olasıdır.
Ancak, kanda bulunan T hücrelerine odaklanmak
muhtemelen bilim insanlarına rezervuar kompozisyonunun çarpık bir görünümünü
vermektedir.
Roan şöyle dedi: "Uzun zamandan beri
rezervuar hücrelerinin farklı tatlar içerdiğinden ve farklı dokuların farklı
tipte rezervuar hücrelerine sahip olduğundan şüphelendik. Ancak, enfekte
bireylerde rezervuar hücrelerinin nadir olduğu için bunu göstermek zor oldu. In
vitro gecikme modellerinin büyük çoğunluğu, kanda dolaşan hücre çizgilerini
veya hücreleri kullanır
".
Roan ve ekibi, aksine, doku örnekleri kullanarak
HIV enfeksiyonu üzerinde çalışıyorlar. Önceki çalışmalarda, ekibi hangilerinin
enfeksiyona en duyarlı olduğunu görmek için laboratuvarda bademcik hücrelerini
HIV'ye maruz bıraktı. Çeşitli deneysel yaklaşımlar kullanan ekip, yüzey
proteini CD127 ile bademcik hücrelerinin HIV virüsünü etkili bir şekilde
aldığını, ancak nadiren çoğalmasına izin verdiğini keşfetti. Aksine,
yüzeylerinde CD57 taşıyan başka bir bademcik hücresi türü, üretken bir
enfeksiyonu kolayca destekledi.
Bu keşif şaşırtıcı idi, ancak bu mutlaka CD127'nin
rezervuar hücreleri olduğu anlamına gelmiyordu.
Roan'ın laboratuvarında eski bir araştırma
görevlisi ve mevcut çalışmanın ilk yazarı Feng Hsiao, "HIV bir hücreye
girdikten sonra, hücrenin enfeksiyondan kaçmasının yolları hala var"
diyor.
Bu yollardan birisi, virüsün genomunu
kopyalamasını önlemektir. İnsan hücrelerinin genomundan farklı olarak, HIV
genomu RNA'dan yapılır. Virüsün bir hücreye girdikten sonraki ilk görevlerinden
biri, ters transkriptaz adı verilen viral bir enzim kullanarak RNA genomunun
DNA kopyalarını yapmaktır.
Hücreler, virüsün genomunu kopyalamak
için ihtiyaç duyduğu yapı bloklarının depolarını tüketen SAMHD1 adlı bir enzimi
aktive ederek bu adımı engelleyebilir. Bu mekanizmanın kan hücrelerinde rol
oynayabileceğine dair bazı kanıtlar vardı.
Bununla birlikte, Roan ve ekibi şu anki çalışmalarında,
SAMHD1'in genetik manipülasyonla ortadan kaldırılmasının, CD127 hücrelerinin,
CD57 hücreleri tarafından viral üretimini artırmasına rağmen, virüsü yaymasına
izin vermediğini keşfetti.
Bir insan hücresini enfekte eden HIV. Kredi bilgileri: NIH
Roan'ın laboratuvarında doktora sonrası
araştırmacı ve çalışmanın diğer ilk yazarı Ph.D. Julie Frouard, "Bu
bize CD127 hücrelerinin virüsü yaşam döngüsünün daha sonraki bir adımında
engellediğini ileri sürdü," diyor.
Gizli Enfeksiyon Tercihi
Virüs için bir sonraki adım, genomunun bir
kopyasını konakçı hücrenin DNA'sına entegre etmektir. Viral genler entegre
edildiğinde, diğer hücreleri enfekte edebilecek yeni viral parçacıkları
birleştiren kendi proteinlerini üretmek için hücre mekanizmasından
yararlanabilir.
Rezervuar hücreleri, HIV'in kendi genomlarına
entegre edilmiş genetik materyalini barındırır, ancak bir şekilde sustururlar.
Bu materyalin zaman zaman harekete geçirilmesi, bulaşıcı virüsün salınmasına
izin verir.
Peki, CD127 tonsil hücreleri HIV genom entegrasyonuna izin verdi mi?
Bu soruyu cevaplamak için, bilim insanları laboratuvarda virüse maruz kalan CD127 ve CD57 hücrelerinin genomunu çıkardılar. Entegre viral DNA sekanslarını spesifik olarak tespit edebilen genetik araçlar kullanarak, her iki hücre tipinin, CD57 hücrelerinin CD57 hücrelerinden çok daha az virüs üretmesine rağmen, virüsün genomunun kopyalarını barındırdığını buldular. CD127 hücrelerinin gizli bir enfeksiyonu desteklediği görülmüştür.
Yine de, CD127 hücrelerine entegre olan virüs sonsuza kadar susturulmaz. Roan
ve ekibi, son zamanlarda enfekte olmuş CD127 hücrelerini T hücrelerini uyardığı
bilinen ajanlarla tedavi ederek, virüsü yeniden etkinleştirmek için hücreleri
koaksüle edebileceklerini keşfetti.
Bu nedenle, CD127 doku hücreleri, vücutta rezervuar hücreleri olarak çok iyi
bir şekilde görev yapabilir, virüsü çoğu zaman uykuda tutabilir, ancak bazen
aktive edebilir ve yeni bir enfeksiyon turunun tohumlarını atabilir.
"Belirli bir doku T hücresinin gizli enfeksiyonu tercihli olarak
destekleme kabiliyeti çok ilgi çekicidir ve bize doku rezervuarının başlangıçta
nasıl kurulduğu hakkında çok şey öğretebilir," diyor Roan.
Rezervuarı Kontrol Etme
HIV ile yaşayan insanlarda CD127 hücrelerinin rezervuarın ne ölçüde önemli bir
bileşeni olduğu, bu hücreleri birden fazla doku bölgesinden analiz eden takip
çalışmalarını beklemektedir. Roan'ın ekibinin ön çalışmaları cesaret vericidir,
çünkü hücrelerin yüzeyindeki CD127 markerinin, enfekte olmuş bireylerden
yeterli sayıda enfekte olmuş doku hücresini daha fazla analize izin vermek için
saflaştırmak amacıyla kullanılabileceğini göstermektedir.
Bu arada, "In vitro HIV'e maruz kalan CD127 tonsil hücreleri,
dokulardaki viral gecikmeyi incelemek için yeni bir model sağlıyor" diyor
Roan.
Roan ve ekibi, CD127 hücrelerini benzersiz bir şekilde sessiz enfeksiyonlara
eğilimli kılan şeyleri analiz etmeye başladılar. CD127 ve CD57 tonsil
hücrelerinde eksprese edilen tüm genleri karşılaştırarak, CD127 hücrelerinin virüs
genlerinin ekspresyonunu önleyebilecek hareketsiz bir durumda olduklarına dair
kanıt bulmuşlardır. Dahası, virüsün gen ürünlerinin veya RNA'larının viral
proteinler üretmelerine izin verecek gerekli işlemden geçemediklerini de
buldular.
"Nihayetinde umudumuz, ortaya çıkardığımız mekanizmaların gizli rezervuarı
kontrol etmek ve bizi HIV tedavisine daha çok yakınlaşmak için
kullanılabileceğidir" diyor Roan.
Kaynak: https://medicalxpress.com/news/2020-04-scientists-potential-reservoir-latent-hiv.html
By Gladstone Institute.
Interpreter: Can Akdeniz Aesculapius
* In vitro: Sıklıkla biyoloji ve tıp alanlarında kullanılan ve "laboratuvar ortamında ya da yapay koşullarda" manası taşıyan bir terimdir. Örneğin, yapay ortamda hazırlanmış doku örnekleri ya da bakteri ekinleri üzerinde denenen herhangi bir ilacın etkisi “in vitro” olarak çalışılmış olur.